摘要:虚拟筛选是一种从大型化合物数据库中识别候选药物的快速且经济的计算方法,已广泛应用于早期药物发现。高通量的虚拟筛选通过有效的部署计算力,平衡计算成本与准确性,使有价值的分子进入高精度的计算步骤中。本文以与肿瘤相关的药物靶标Src激酶为例,使用Schrödinger软件Glide模块简要介绍一种基于结构的小分子药物虚拟筛选方法。
关键词: 虚拟筛选, 药物发现, 分子对接, MM-GBSA
仪器设备
软件
实验步骤
一、虚拟分子库的建立
二、活性位点的设置
三、分子对接
使用Glide - Ligand Docking模块进行格点文件和虚拟分子库的分子对接 (图3A),通过有效的部署计算力,创建计算漏斗 (HTVS - SP - XP),使有价值的分子进入更高精度的计算步骤中:
四、MM-GBSA打分 (Li et al., 2011)
使用Prime - MM-GBSA模块针对XP模式下筛选出的受体-配体复合物进行MM-GBSA的计算 (图3B)。图3.分子对接及MM-GBSA打分
五、聚类分析
使用Discovery Informatics and QSAR - Fingerprint Similarity模块中的Cluster方法对MM-GBSA的结果进行聚类分析,根据聚类分析及MM-GBSA打分筛选出候选药物进行下游实验验证 (图4)。图4. 聚类分析
失败经验
致谢
项目经费来源于清华大学生命科学联合中心 (项目编号61020100120),特此致谢。
参考文献
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